Cristóbal Colón arribó al continente en Trujillo (Colón) en 1502. Lo llamó Honduras por lo profundo de la costa. El español Hernán Cortés llegó en 1524. Algunas tribus locales siguieron luchando contra los invasores españoles hasta finales de los años 1530; un defensor nativo Lempira (líder de los Lenca) es ahora considerado un héroe nacional.

Los españoles comenzaron a fundar establecimientos a lo largo de la costa y Honduras quedó bajo el control de la Capitanía General de Guatemala. Las ciudades de Comayagua y Tegucigalpa se desarrollaron como los primeros centros mineros.,metiras
La ventaja que le permitió a los españoles vencer fue su gran organización, las armas de fuego y el uso de esclavos africanos.

Después de la conquista, Honduras pasó a formar parte de la Capitanía General de Guatemala. En la ciudad de Gracias estuvo durante un tiempo la sede de la Real Audiencia.

A fines del siglo XVIII Honduras (llamada Comayagua en esa época, por el nombre de la ciudad que era entonces su capital) fue erigida en Intendencia a fines del siglo XVIII, mediante la unificación de varios corregimientos y alcaldías mayores. De 1812 a 1814 y de 1820 a 1821, durante la vigencia de la Constitución de Cádiz, formó parte de la Provincia de Guatemala.

En 1821, en vísperas de la independencia, las Cortes españolas erigieron la Provincia de Honduras, que en agosto de ese año instaló su propia Diputación Provincial, con sede en Comayagua.